Cusco está ubicado en el sureste del país y limita al norte con los departamentos de Junín y de Ucayali, al este con Madre de Dios, al sureste con Puno, al sur con Arequipa y al oeste con Apurímac y Ayacucho. Su capital y ciudad más poblada es la homónima Cusco.
Es el cuarto departamento más extenso, con 71.986 km², solo por debajo de Loreto, Ucayali y Madre de Dios. Abarca parte de la región andina, en su zona central y meridional, y llega hasta la selva amazónica.
Aquí se formaron las primeras civilizaciones andinas y más tarde apareció el Imperio Inca. En el siglo XVI, fue el lugar donde se cultivó la primera vid del continente americano y se produjo el primer pisco.