Madre de Dios tiene una historia cuyos orígenes, hasta donde se sabe, están entre los años 2000 y 200 a.C., periodo al que pertenecen los Petroglifos de Pusharo, que son unos grabados en roca ubicados en las riberas del río Palotoa. Los primeros habitantes de la zona son los arahuacos, quienes dan origen al resto de las etnias del lugar, las cuales plantan una dura resistencia a los incas hasta que estos, finalmente, logran la victoria.
En la zona de la cuenca del río Nistron, los incas establecen un asentamiento que se conoce como Mameri, donde la contabilidad se habría puesto en práctica por primera vez en lo que hoy conocemos como Madre de Dios.
Hasta ese lugar, que llegó a formar parte de la región conocida como Antisuyo, los incas habrían llevado los khipus, las soguillas de colores que usaban para comunicarse y, al mismo tiempo, llevar las cuentas.
Cada color significaba algún elemento, como recursos, tierras o el trabajo, a los cuales se les asignaba una cantidad. Según el libro El khipu y la yupana (2016), de Viviana Ruth Moscovich, estas soguillas eran manejadas por los quipucmayoc (contadores), mientras que los tucuyricuc (auditores) se encargaban de la verificación y corrección de la información.