Huánuco está ubicado en el centro del país y limita al norte con La Libertad y San Martín, al norte y este con Ucayali, al sur con Pasco, al suroeste con Lima y al oeste con Áncash.
Su territorio se extiende desde la vertiente oriental Cordillera de los Andes, que está surcada por los ríos Marañón y Huallaga, hasta una parte del llano amazónico en el este. Un tercio de la región corresponde a la sierra y el resto es selva.
Recibe su nombre en referencia a su capital y sede regional, la ciudad de Huánuco, que fue fundada el 15 de agosto de 1539 y es la más poblada de la región. Tras la independencia, fue designado como departamento el 24 de enero de 1869.